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Tumore, acidità e inibitori di pompa protonica

Post n°3846 pubblicato il 05 Marzo 2018 da stella112
 

 

Scritto da: Stefano Fais |

 

Tumore, acidità e inibitori di pompa protonica

 

Un fenomeno di grande importanza nella terapia dei tumori è la capacità delle cellule tumorali di resistere all'azione di una grande varietà di agenti anticancerogeni, e l'acidità tumorale, specialmente nei tumori solidi, ha un ruolo chiave. Il meccanismo secondo cui l'acidità tumorale riduce l'effetto dei farmaci antitumorali (che sono fondamentalmente tutti dei terribili veleni cellulari) è basato sul fatto che la maggior parte di questi composti sono "basi deboli" (chimicamente parlando). Quindi se si trovano in un ambiente ricco di H+, cioè acido, vengono immediatamente protonati e neutralizzati all'esterno delle cellule tumorali: in poche parole i farmaci vengono bloccati nell'ambiente extracellulare e non entrano nella cellula tumorale. Anche le poche molecole che riescono a entrare, probabilmente mediante una sorta di effetto auto tamponante, sono inglobate dalle vescicole intracellulari acide, che le neutralizzano e/o le eliminano mediante rilascio extracellulare di tali vescicole.

Il nostro gruppo è stato il primo al mondo a lavorare sull'ipotesi che una inibizione delle pompe protoniche potesse sia migliorare l'effetto delle terapie esistenti, sia di per sé avere un effetto anti-tumorale. Abbiamo quindi inizialmente dimostrato che inibitori di pompa protonica comunemente in uso nel mondo come potenti anti-acidi (PPI) erano in grado di rendere le cellule cancerogene e i tumori sensibili all'azione dei chemioterapici, anche a dosi sub-ottimali. I dati pre-clinici hanno portato al coordinamento di una serie di studi clinici in pazienti con diversi tipi di cancro e con risultati veramente incoraggianti. Inoltre tali dati sono stati supportati da studi clinici in animali da compagnia affetti con tumori spontanei.

Comunque, l'ipotesi più stimolante e originale era quella di privare, tramite utilizzo di PPI, le cellule cancerogene delle condizioni per loro essenziali alla sopravvivenza. Questo allo scopo di indurre una sorta di suicidio nelle cellule mediante l'acidificazione intracellulare e la conseguente attivazione di enzimi litici, in grado di indurre una rapida e inesorabile morte cellulare. Gli esperimenti condotti in questa direzione hanno tutti mostrato che i PPI (farmaci come omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, rabeprazolo, già usati per le gastriti), sono estremamente tossici per diverse cellule tumorali umane. I dati da noi ottenuti sono in grande accordo con quanto dimostrato da altri colleghi che utilizzano molecole in grado di inibire altri scambiatori di protoni e ioni come le anidrasi carboniche (1), i symporter come NHE1 (2), e i trasportatori delle monocarbossilasi (3). 

Note

(1) Un enzima presente nei globuli rossi del sangue, l'anidrasi carbonica, aiuta nella conversione dell'anidride carbonica ad acido carbonico e ioni bicarbonato.

(2) Un symporter è una proteina integrale della membrana che è coinvolta nel trasporto di molti tipi differenti di molecole attraverso la membrana cellulare. Il simporter lavora nella membrana plasmatica e le molecole vengono trasportate contemporaneamente attraverso la membrana cellulare ed è quindi un tipo di cotransportatore. NHE-1 è noto anche come scambiatore di sodio / idrogeno 1.

(3) Si tratta di proteine che catalizzano la diffusione del lattato attraverso le membrane cellulari.

fonte

 
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